與基于大量細胞樣品提供平均化了組學數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)測序方法不同，單細胞測序可以獲取關(guān)于樣品中每一個細胞的所有組學數(shù)據(jù)，明確樣本中包含的細胞類型，并記錄別個細胞所發(fā)生的特定變化。因此，單細胞技術(shù)對于生物醫(yī)學的革命性意義可以和顯微鏡的發(fā)明相比較，二者都可使研究者真正看到單個細胞的細微差異。

施威揚教授從2015年開始研究單細胞測序技術(shù)，這距離該項技術(shù)首次被用于胚胎細胞研究剛剛過去6年時間。施教授告訴動脈網(wǎng)，盡管單細胞測序已經(jīng)走過了完全依靠人工手動操作的最早期階段，但即使自動化了的單細胞測序仍是一項技術(shù)門檻非常高的工作。

“現(xiàn)階段，單細胞測序還沒有辦法讓研究人員通過簡單培訓(xùn)就上手操作，但科研和臨床中對這項技術(shù)確實存在剛性需求。”讓更多的研究人員能夠使用單細胞測序技術(shù)，并推動這項技術(shù)快速走向標準化，正是施威揚教授創(chuàng)辦萬乘基因的初衷。

2018年2月，在同濟大學和中國海洋大學任教多年后，施威揚教授積累了豐富的單細胞測序技術(shù)前沿應(yīng)用經(jīng)驗，他決定成為國內(nèi)單細胞測序技術(shù)推廣的先行者。

隨后，施教授與他本科期間在清華大學生物系的同學吳子牛先生聯(lián)合在北京成立了萬乘經(jīng)緯基因科技（北京）有限公司，簡稱萬乘基因，公司致力于推動高通量單細胞多組學測序技術(shù)實現(xiàn)標準產(chǎn)品化，為客戶提供穩(wěn)定的單細胞測序服務(wù)。

成立一年后的1月，萬乘基因獲得合力投資的500萬天使輪融資，而后快速啟用新實驗室，并推出了多種單細胞組學的服務(wù)。施教授告訴動脈網(wǎng)，在前期并沒有主動出擊做市場的情況下，公司已經(jīng)服務(wù)了國內(nèi)的近30家客戶，其中包括醫(yī)院、研究機構(gòu)、測序企業(yè)和工業(yè)企業(yè)。

目前，萬乘基因?qū)ν馓峁┛蒲蟹?wù)，并滿足臨床科室的生物學問題研究需求。此外，萬乘基因自主設(shè)計的微流控設(shè)備原型機已經(jīng)設(shè)計完成，將陸續(xù)向用戶提供使用，并持續(xù)改進至量產(chǎn)標準。

應(yīng)對個體疾病細胞水平差異的精準醫(yī)療2.0時代

施威揚教授認為，基于單細胞測序?qū)崿F(xiàn)的直接針對病變細胞的疾病個性化診療對是基于個體基因組信息的精準醫(yī)療的迭代，是為精準醫(yī)療2.0。精準醫(yī)學2.0認為，每個個體的每種疾病都是獨特的存在，每位患者的病況、疾病進展及對應(yīng)的細胞病變類型各不相同，對應(yīng)不同的藥物需求。當前，單細胞測序在臨床上主要應(yīng)用于包括腫瘤免疫治療在內(nèi)的復(fù)雜疾病病變細胞的精準診斷與治療。

復(fù)雜疾病的致病機理往往涉及多種細胞病變，在沒有準確掌握細胞層面真正病因前，單一療法通常只對特定的某種細胞產(chǎn)生作用，大量的其他類型細胞則不會響應(yīng)，這大大降低藥物的療效。如果能夠一次獲得細胞的所有信息，就可以基于有針對性的診斷制定個性化的治療方案。

據(jù)施教授介紹，單細胞測序技術(shù)已經(jīng)在腫瘤免疫療法、自體免疫疾病（如多發(fā)性硬化）、復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如阿爾茲海默癥）等方面得到應(yīng)用，研究人員在單個細胞中發(fā)現(xiàn)了指向疾病的特定病變。

目前，最近非常火熱的腫瘤新抗原療法成為單細胞測序技術(shù)與臨床應(yīng)用進行早期結(jié)合的一個應(yīng)用方向。腫瘤新抗原是一種純個體化的治療方案，每個人的腫瘤上面都有特異性的抗原，研究人員由此預(yù)測新抗原，并進行針對性治療。新抗原的存在性和抗原性檢測是基于DNA而非基因表達做出的，這就需要結(jié)合單細胞測序來確定新抗原的表達強度，從而實現(xiàn)快速篩選。

據(jù)施教授介紹，萬乘基因正在與多家研究新抗原的公司探索用單細胞測序技術(shù)作為工具，檢測腫瘤的單個細胞中是否表達了他們預(yù)測出來的抗原。

不過，由于單細胞測序技術(shù)本身尚存在諸多瓶頸，并且測序成本高、耗時長，操作難度大，尚無法大規(guī)模替代多細胞測序，“單細胞測序只有實現(xiàn)了與多細胞測序相近的便捷度和成本效益，才能夠在更多的研究和分析得到應(yīng)用。”

基于液滴微流控技術(shù)的高通量多組學單細胞測序技術(shù)

將單個細胞放入管道中，完成標記、建庫、測序等一系列操作后得到這個細胞的組學信息，即是簡化了的單細胞測序流程。其中，標記與建庫在很大程度上決定了測序的通量。

科學家們采用了多種方式嘗試將大量的單細胞進行標記，爭取每個細胞都有獨特的標記（Index），而這個標記是一段barcode DNA可以在測序中讀到，從而將每條Reads單獨歸為某個單細胞，實現(xiàn)對單細胞數(shù)據(jù)的區(qū)分讀取。

2015年，液滴微流控和微孔板這兩項當前主流的高通量單細胞測序標記和建庫技術(shù)幾乎同時數(shù)出現(xiàn)。在國內(nèi)，大多數(shù)從事單細胞測序研究的早期公司都是采用了微孔板標記路線。

然而，由于微孔板技術(shù)只能對細胞進行分離，基于微孔板的高通量單細胞技術(shù)只能用于轉(zhuǎn)錄組測序，沒有其他組學應(yīng)用。萬乘基因則選擇更加具有擴展性的液滴微流控路線，核心技術(shù)是在微液滴中實現(xiàn)大量單個細胞的標記、測量和評價。

現(xiàn)有市場上的高通量單細胞測序技術(shù)主要的瓶頸是組學技術(shù)單一，只能應(yīng)用于少數(shù)幾種組學。施威揚教授告訴動脈網(wǎng)，萬乘基因的目標是開發(fā)所有組學的單細胞測序技術(shù)，最終實現(xiàn)一次性同時測定細胞中的多種組學信息。

目前，萬乘基因已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)錄組、基因組、ATAC、甲基化、ChlP、蛋白組、免疫組的高通量單細胞測序。與對標的美國單細胞測序標桿企業(yè)10×Genomics相比，萬乘基因在基因組、甲基化、ChlP、蛋白組測序中表現(xiàn)更為優(yōu)異。

現(xiàn)階段，萬乘基因既提供科研服務(wù)，又提供上游的儀器設(shè)備和試劑。施威揚教授表示，在所有人能夠用好單細胞測序技術(shù)之前，需要專業(yè)公司提供專業(yè)的測序服務(wù)。不過，提供標準化的高通量單細胞多組學測序產(chǎn)品才是萬乘基因追求的真正目標，施威揚教授告訴動脈網(wǎng)，萬乘基因的愿景是成為頂層的技術(shù)提供商。

據(jù)了解，萬乘基因正在進行第二輪融資，目標金額2000~3000萬元，資金將主要用于開發(fā)新的組學產(chǎn)品和市場拓展。施威揚教授表示，萬乘基因計劃擴大國內(nèi)更大規(guī)模的科研服務(wù)市場中影響力的同時，在今年內(nèi)推出包括ATAC和甲基化的表觀組單細胞測序產(chǎn)品，，并針對免疫治療和抗體研發(fā)等推出免疫組測序等臨床和工業(yè)應(yīng)用。

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